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肿瘤患者的福音--抗癌药Larotrectinib针对17种肿瘤,有效率高达75%

2018-03-17

如果2017年ASCO会议没能让你对Larotrectinib印象深刻的话,那这篇文章一定能让你牢牢记记住这个药物,因为NTRK融合阳性的患者服用Larotrectinib的有效率高达75%。


关于这项研究近日发表在新英格兰医学杂志上,研究结果显示:服用广谱抗癌新药larotrectinib,对于年龄为4个月至76岁的患者,针对17种不同癌症治疗总体反应率为75%。去年12月,Larotrectinib已经开始向美国FDA提交上市申请,用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者, 这有望成为第一个儿童和成年人都可以用的广谱靶向口服药。


那么下面就带各位一起梳理一下这篇文章:

文章题目:Efficacy ofLarotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children

发表杂志:The New England Journal of Medicine


实验方法


研究者分析了三项临床实验研究:一项涉及成人的1期研究,一项涉及儿童的1-2期研究,以及一项涉及青少年和成人的2期“篮子”研究。本研究报告了前55名连续入组患者的综合安全性和有效性分析(全球监管机构提供的样本量,旨在排除总体应答率30%的较低估计值)。患者年龄范围为4个月到76岁(其中小于2岁的6人,2-5岁5人,6-14岁1人,15-39岁12人,大于40岁的有31人),包括唾液腺瘤,软组织肉瘤、肺癌、肠癌、黑色素瘤等17种肿瘤。这些患者通过NGS(50例)或荧光原位杂交(5例)手段确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。主要研究终点为总体反应率。次要终点包括反应持续时间,无进展生存期和安全性。


研究结果


根据文章所评估的55例出现TRK异常融合患者情况分析,融合阳性基因包括:45%TRKA (NTRK1) ,2%TRKB (NTRK2) ,53%TRKC (NTRK3) ;从用药效果分析,13%的患者(7例)完全缓解,62%(34例)的患者部分缓解,总反应率为75%,13%(7例)的患者病情稳定,9%(5例)的患者疾病进展,4%(2例)由于临床恶化提前退出而未被评估。所有患者纳入分析,包括两名退出的患者,分析结果见(Table2)。


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中位持续反应8.3个月后,总体人群的中位反应时间还未达到。治疗6个月时,83%的病人有反应,1年时71%的病人有反应(图A)。


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中位随访9.9个月后,总体人群的中位无进展生存期(PFS)还未达到。治疗6个月时,73%患者疾病无进展,治疗1年时,55%疾病无进展(图B)。


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药物不良反应


不良反应大多数为1级,3或4级不良反应较少,最常见的不良反应包括:贫血、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶增加、体重增加、中性粒细胞计数减少。在这55名患者中有8名患者因为头晕、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平、嗜中性粒细胞计数减少而降低用药剂量,没有患者因不良反应而停用Larotrectinib。


获得性耐药


因为Larotrectinib较高的总体反应率,研究者对原发耐药的患者进行潜在耐药机制分析。共6例(11%)患者的最佳疗效为PD,其中1例患者既往接受过另一个TRK抑制剂治疗,对Larotrectinib治疗之前的肿瘤组织进行测序发现,激酶ATP结合区有NTRK3 G623R突变。这一突变会干扰Larotrectinib与TRK蛋白的结合。其余5例患者,3例进行免疫组化分析,未发现肿瘤组织中有TRK蛋白的表达,这结果说明,可能由于入组时当地实验室检测假阳性或者是患者虽出现了TRK基因融合但并没有TRK蛋白的表达。


研究者还对Larotrectinib耐药机制进行了研究。10例疾病进展的患者中有9例进行了肿瘤组织或者血浆样本的重新检测,这10个患者病情稳定或者客观缓解至少6个月以上。进展后的患者检测到激酶区的多个突变包括在7个病人中检测到NTRK1 G595R或NTRK3 G623R突变,2个病人中检测到NTRK1 F589L突变、2个病人中检测到NTRK1 G667S或NTRK3 G696A突变。 


通过肿瘤基因检测判别是否为NTRK融合阳性等相应药物的基因型,开辟Larotrectinib等更多高反应率肿瘤靶向药物的使用可能。为更多肿瘤患者的治愈带来希望。


参考文献

Drilon A, Laetsch T W, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(8): 731-739.


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