杂合性缺失到底算不算疾病
2019.01.10

杂合性缺失(Loss of heterozygosity, LOH)是指位于一对同源染色体上的相同基因座位的两个等位基因中的一个(或其中部分核苷酸片段)发生缺失,而与之配对的染色体上仍然存在的情况。


而与之容易混淆的概念是拷贝数变异(Copy number variation, CNV),即基因组大片段的拷贝数增加或者减少, 主要表现为亚显微水平的缺失和重复。

从基因组层面考虑,LOH通常不涉及片段的丢失,而CNV则存在碱基的增加与减少。同时,CNV通常会引发明显的临床疾病,但杂合性缺失则不尽然。


杂合性缺失相关疾病

在杂合性缺失的致病性讨论中,最常谈及的两个疾病是,普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome,PWS)和天使综合征(Angelman syndrome,AS)。


前者又被称为低肌张力-低智力-性腺发育低下-肥胖综合征,其患者主要表现包括新生儿期喂养困难、生长缓慢,一般自2岁左右开始无节制饮食,因此导致体重持续增加及严重肥[1]。后者又被称为快乐木偶综合症,患此症者,脸上常有笑容,伴有严重运动障碍、智力低下,共济失调,肌张力低下,癫痫,语言障碍和以巨大下颌及张口露舌。

这两个疾病虽然临床表现存在明显差异,但是其发病均是由于染色体15q11区域存在异常导致。如果发生LOH的是父源的染色体,那么发挥功能的是母源染色体15q11 中的等位基因,结果患者表现为PWS综合征。反之, 如果出现LOH的是母源染色体, 也就是发挥功能的是父源15q11 中的等位基因, 则导致AS综合征。


为什么相同部位的一段染色体发生LOH却产生了不同的表型?


杂合性缺失的致病原因

为了解释以上的现象,就不得不谈到另一个概念,基因组印迹

基因组印迹,或称遗传印记,是一种不遵从孟德尔定律,而依靠单亲传递某些遗传学性状的现象。基因组上存在的一系列带有亲源烙印而出现不同生物学功能的基因,则被称为印记基因。印记基因失去活性称为印记失活, 通常与高度甲基化有关,其效应如同缺失一样[2]

在PWS&AS的患者中,其父源15q11-13 区域存在非甲基化的SNRPN印迹基因,母源15q11-13区域存在完全甲基化的SNRPN印迹基因。当父源基因发生LOH或CNV缺失时,由于母源区域完全甲基化,无法发挥功能,进而导致相关蛋白的缺失,引发PWS的临床表现;而当非甲基化的母源UBE3A印迹基因发生LOH或CNV缺失时将导致AS综合征。


基因组印迹的发生原因

印迹(Imprinting)的起源或许可以追溯到距今约1.5亿年前的早期哺乳动物。其通过配子的标记、标记的维持、标记的复位三种功能的循环发挥作用。

印迹的调节功能主要和调节胚胎发育有关,通常父方对胚胎的贡献是加速其发育,而母方则是限制胚胎发育[3]通过影响进化的进程,发挥一种自我监护的机制,减少异常染色体向后代的传递。同时,将环境因素对遗传物质的影响传递给下一代,提高后代对环境的适应性。


杂合性缺失到底算不算病

LOH产生于同源染色体重组时发生异常,通常由发生在S期和G2期的一种DNA修复机制引起。通过PWS&AS的案例,我们可以看出,LOH导致PWS/AS是由于受影响的区域正好位于基因组印迹区域,而CNV也同样可能引起相同或相似的临床表现。


综上所述,LOH的致病与否需要视发生异常的染色体区域的具体情况而定。目前,已被证实的印记基因已超过30种。相信随着研究的不断深入,人类对遗传、基因的认识将进一步加深,终将揭开LOH致病的秘密。



参考文献

[1] Prader-Willi综合征的分子遗传学诊断与机制研究[J]. 山西医科大学学报, 2008, 39(12):1064-1067.

[2] 杨慧蓉, 赵寿元. 表观遗传学的形成和发展[J]. 解剖学杂志, 2007, 30(4).

[3] 谢小虎, 周文华. 基因组印记与疾病研究进展[J]. 生命科学, 2008, 20(3):438-441.


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