ctDNA在肿瘤早筛中的应用研究进展 || 系列二
2019.08.20

前文回顾:

ctDNA在肿瘤早筛中的应用研究进展 || 系列一

在肿瘤研究领域,精准医疗一直是备受关注的热点,以ctDNA为代表的精准医疗近年来在各个方向持续开花,如伴随诊断、用药指导、肿瘤早筛、疗效评估、术后和随访检测等,早筛方向尤其受到各研究机构的青睐。   

三、Grail研究

Grail公司是肿瘤早期筛查的引领者,NCT02889978研究是一个前瞻性的、多中心、纵向的、观察性研究。

研究设计:该研究对所有入组人员(包括非肿瘤患者和肿瘤患者)的ctDNA血液以及组内的肿瘤患者的组织样本分别进行基因检测。其中,对ctDNA血液样本开展靶向测序、全基因组测序、甲基化测序及转录组水平四个维度的基因测序;对肿瘤组织样本仅进行全基因组测序。研究人员计划对所有入组人员进行5年的随访,主要内容包括确诊为肿瘤患者的治疗,复发和死亡情况,以及非肿瘤患者发展为肿瘤的诊断、癌症状态、治疗和死亡的相关数据跟踪。

研究方法:
  • 研究中靶向测序深度60000X,有效的测序深度3000X,主要分析非同义突变SNVs和Indel;

  • WGS测序深度30X,主要分析拷贝数变异,已进行白细胞对照;

  • 甲基化测序深度30X,未进行白细胞对照;

  • 肿瘤组织,同样做白细胞对照。

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图1 Grail研究设计图

研究结论(2018 ASCO数据):

1)10种癌症敏感性大于55%(如图2);

2)卵巢癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、淋巴癌早筛较有前景;

3)初步研究显示,肺癌靶向测序早筛效果好。

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图2 Grail早筛研究结果

肺癌早筛中甲基化研究结果(2019 ASCO会议):

  •  肺癌早筛中甲基化的研究是基于特异性(真阴/真阴+假阳)达99%的前提下,进行的敏感性(真阳/真阳+假阴)统计,结果显示:癌症早筛在癌症早期的敏感性依然不理想,肺癌Ⅰ期的敏感性仅为25%,其他癌种结果见图3;

  • 在93.8%(735/784)的病例中,使用甲基化数据进行组织溯源,90.2%(663/735)的预测是正确的(图4);

  • 在组织溯源方面早期和晚期的结果没有差异,Ⅰ-Ⅲ期预测敏感性89.9%(384/427),Ⅵ期90.1%(255/283)(图5)。 

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图3 甲基化早筛研究结果

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图4 甲基化组织溯源结果

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图5 不同分期检测敏感性、组织溯源     

四、早筛在鼻咽癌中的研究

2017年,新英格兰医学杂志报道过一篇通过荧光定量PCR方法检测EBV病毒,进行鼻咽癌早筛的研究。

经前期筛选,该研究共纳入20,174人,经过两次EBV病毒筛查,309人呈阳性,其中有9人拒绝下一步内窥镜或MRI检查;而在同意检查的300人中,又有25人因各种原因最终未进行检查。结果表明:在拒绝下一步检查的9人中 ,有1人在32个月后罹患鼻咽癌;接受检查的300人中,有34人被确诊为鼻咽癌。该方法在进行鼻咽癌早期筛查的敏感度可达97.1%,特异性达98.6%,阴性预测值更是高达99.995%,阳性预测值为11%:

敏感性:真阳/真阳+假阴=34/34+1=97.1%

特异性:真阴/真阴+假阳=19864/19864+274=98.6%

阳性预测值:真阳/真阳+假阳=34/34+274=11.0%

阴性预测值:真阴/真阴+假阴=19864/19864+1=99.995%

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此研究有较高的敏感性、特异性以及阴性预测值,虽然阳性预测值差强人意,但此研究的意义在于经过EBV病毒筛查的人群检查出癌症处于早期的比例更多(Figure2.A),34名参与者在平均随访时间为24个月后,仅有1例患者在治疗后复发。经过鼻咽癌的早期筛查发现鼻咽癌患者3年无进展生存率优于历史数据(Figure2.B)。结果如下图所示:

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实现肿瘤的早期筛查是所有科学家和临床工作者共同的梦想,相信随着技术的不断发展,未来会有更多新的检测项目和手段被提出,不久的将来,也会有更好的检测技术开启早诊早筛新时代。

       
参考文献

ASCO 2018.2019

Chan K C A , Woo J K S , King A , et al. Analysis of Plasma Epstein–Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(6):513-522.

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