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方勇教授:免疫治疗的疗效评估与 NGS 技术

丁香园2017-07-03

「免疫治疗现在已经开启所谓「2.0 时代」。目前免疫治疗存在一个重要的问题,即寻找合适的预测因子来精确筛选患者,提高免疫治疗应答率;从而使「无效」的人群免于高昂的费用和副作用负担。」浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科主任医师方勇教授在安诺优达专家会后接受丁香园访谈时说到。


丁香园:方勇教授,您好。有幸听您分享了您在免疫治疗和利用 NGS 评估 TMB 方面做的相关工作,在目前这些工作和研究可以说是非常前沿的,而且您是从 16 年就开始进行这项工作,理念非常超前,可以谈一下您当时是如何设计这项工作的吗?


方勇教授:免疫治疗恶性肿瘤在近 40 年期间缓慢进展。但真正全面大规模进入临床还是在近几年。特别是从 2014 年 ASCO 会议上报道抗 PD-1/L1 及抗 CTLA-4 抗体在黑色素瘤和肾癌中取得的成绩之后,在其它癌种也进行大范围相关临床研究,包括肺癌,以及中国特色的食管癌、鼻咽癌、肝癌等。我们单位已经承担了十余项国内外的 PD-1/PD-L1 的免疫治疗临床研究。现在来说,很多老百姓对免疫治疗,都认为在肿瘤治疗过程中要提高免疫力。但实际过程中要分两类,一类是增强机体对免疫系统对肿瘤细胞识别的能力,类似于「油门系统」;另一类是怎样把抑制机体肿瘤免疫的这部分拮抗掉,通俗点说就是一个去除「刹车系统」,这就是我们现在主要针对的免疫 checkpoint 抑制剂,主要分为 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 两大类。现在国内外的药企在研发方向都更往这部分倾斜,我们自己也非常关注这部分。


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目前免疫治疗存在一个重要的问题,即如何精确筛选,追求更好的疗效;从而使「无效」的人群免于高昂的费用和副作用负担。这里面就包括 PD-L1 的检测、TMB、TCR、MSI、治疗前肿瘤边缘或浸润 CD8+ T 细胞数量等。但 PD-L1 的检测目前还存在不少实际问题,且还无法准确地预测疗效。其中,TMB 是指肿瘤基因的突变负荷 (Tumor Mutation Burden, TMB),具体指评估的样本中每 Mb 外显子编码区中体细胞非同义突变的数量。它代表的是基因的突变密度,TMB 越高,突变的密度越大。这些体细胞的突变通过转录调控翻译成蛋白后,在细胞表面产生新的多肽、蛋白片段或者抗原,而这些都有可能被免疫细胞识别为异己成分而引发免疫反应。在今年的 ASCO 可以看到,TMB 高的肿瘤免疫原性更强,更适合接受免疫治疗,用 TMB 来评估肿瘤的新生抗原确实可以对免疫治疗的疗效来做进一步预测,但是需要找寻相关的 cut-off 值。


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我在去年开始思考这个问题到设计相关试验,也是基于对免疫学和肿瘤学的了解以及临床的治疗实践经验。判断 TMB 应该是一个很好的免疫治疗 biomarker,而且免疫治疗未来可能不仅仅限于 PD-L1 这一指标的评判,很可能是综合或者分类来评估。Pembrolizumab 刚刚被 FDA 获批使用于对 MSI-H,MMR 突变的所有实体肿瘤患者,就是很好的佐证。TMB 可以做为 biomarker 来预测疗效,也有临床试验证明其可行性。现在看来,当时的想法是正确的,目前从晚期肺癌接受免疫治疗的初步数据来看, TMB 高的患者接受免疫治疗后的 PFS 明显延长。但 TMB 分析也存在以下一些问题:包括需要专门技术并且耗时,不能在一些基层医院开展 ;NGS(eg, WES)价格昂贵; 数据结果很复杂,解读需要非常强的生物信息学专业知识;TMB 并不总是与免疫检查点抑制剂的疗效相关,需要与其它很多相关的临床资料结合起来综合预测免疫治疗的疗效;TMB 是一种新的预测因子,并没有定义 cutoffs 值。这些都值得去进一步探索和分析。


丁香园:免疫治疗目前是肿瘤治疗的热点,也是今年 ASCO 的热门话题,可以请您谈谈对热门研究以及免疫治疗的理解吗?


方勇教授: 通过参加 2017 年的 ASCO 会议,我发现今 F 年的进展及相关学术报道大部分围绕二个主题。一个是免疫治疗,另一个是靶向治疗,这就表明全世界的肿瘤研发的重心都因为其「高效」、「低毒」都在往这方向发展。现在临床最关心的是已经进行了免疫治疗,如何对疗效进行预测和监测,比如说现在对 PD-L1 的免疫组化进行检测,存在的最大问题就是抗体没有标准化,每个公司在研究时都用自己的抗体,抗体之间是否一致,结果是否可以通用,这给临床带来了很大的困扰。免疫治疗现在已经开启所谓「2.0 时代」。一方面是目前的免疫治疗已经显著地改变了肺癌的治疗模式。在部分晚期 EGFR 末突变的野生型患者中,一线选择下传统的化疗要让位于免疫治疗。转移性 NSCLC 一线治疗需要筛选患者,而 PD-L1 检测是目前重要的疗效预测标志物之一,尤其是 PD-L1 表达超过 50% 以上的患者,其治疗的首选将从化疗转向免疫治疗。另一方面我们也看到,免疫治疗的应答率低是不容忽视的事实,但一旦应答,临床肿瘤控制效果非常可观,我们要做的是更精准的筛选患者来获得更好的临床获益,哪怕只是一部分患者可以使用免疫治疗。像现在 ALK 突变的患者,虽然人群突变频率较低,但是一旦检测到,可以服用相关 TKI 类药物进行治疗。后期的这些都是需要临床去做更多的工作来找寻答案的。


丁香园:您应该是国内很早进行免疫治疗相关研究的临床专家之一,如何让免疫治疗在未来更好的应用于中国患者,可以请您谈一谈您的见解吗?


方勇教授:第一,目前免疫治疗价格昂贵,动辄每个月几万的费用普通家庭无力承担。患者目前接受免疫治疗的二种方式,在科研型三甲医院参加临床研究,或在国外高昂支付外币使用。目前国内大型药企也非常重视,都在推出自己的免疫抑制剂并进行相应地临床研究。通过竞争来拉低高昂的免疫治疗费用。第二就是如何去筛选出真正有效地「患者」,找到一种有效的生物预测因子(Bio-marker),让病人通过免疫治疗受益,提高「药效经济比」。目前我们现在已经发现一些免疫治疗的预测因子,比如肠癌的高频微卫星不稳定(MSI-H)、肿瘤突变负荷(TMB)、T 细胞表面受体(TCR)等。这需要一个过程,也需要各方面的力量投入,需要基因检测公司的加入;需要医药公司加大科研研究;需要临床医生的付出,还需要更多病人参与临床研究,共同推进对免疫治疗预测因子的搜索和确认。就像我们现在使用的靶向治疗,要先检测 EGFR/ALK/MET/ROS1 等基因一样,实现精准医疗。总之,PD-L1 表达 IHC 检测仍然存在很多问题,TMB 可能是更好的选择,高突变负荷的 NSCLC 能够从 checkpoin t 抑制剂治疗中获益更多。但事实上,我们可能需要更复杂的评价系统,考量多因素。


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专家介绍

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目前邵逸夫医院肿瘤内科已经承担近百项国际多中心的临床研究。目前在研的非小细胞肺癌的免疫抗 PD-1/PD-L1 抗体共 7 项,包括:术后辅助、一线、二线及姑息治疗。另外,针对 ALK 及 EGFR T790M 靶点的国产药物 I/II 期临床研究也正在招募患者。需参加免疫药物临床研究的患者,可来门诊咨询。


门诊时间:每周三下午庆春院区三号楼 8 楼名医门诊;每周四上午下沙院区五楼名医门诊;每周五上午庆春院区专家门诊。


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