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王海涛教授:难治性肿瘤临床精准治疗

丁香园2017-07-03

近年来,肿瘤的发病率越来越高,其中不乏一些复杂难治性肿瘤,针对这类肿瘤的临床治疗决策,在安诺优达专家会后,丁香园有幸与肿瘤治疗领域专家、天津医科大学第二医院肿瘤科主任王海涛教授从难治性肿瘤临床精准治疗及基于证据级别的难治性肿瘤精准治疗决策的「中国标准」体系等方面展开对话。以下为详细内容:


丁香园:王教授,您认为哪种类型的肿瘤属于难治性肿瘤的范畴?


王海涛教授:对于难治性肿瘤,目前没有一个明确的定义。一般来说,常见恶性肿瘤多线治疗进展后所处的难治状态、无标准治疗方案的罕见恶性肿瘤、合并多种伴随疾病、具有脑转移以及体力状态评分达到 3-4 分的终末期肿瘤,都可以归类为难治性肿瘤的范畴。面对这类难治性肿瘤,临床治疗选择极少。


丁香园:您认为精准医疗是难治性肿瘤未来的方向吗?


王海涛教授:狭义的精准治疗是指基于患者分子特征来匹配针对性的治疗方案,是通过找到与肿瘤发生发展相关的关键基因来指导治疗决策的。精准治疗打破了传统的 「同病同治」固化诊疗模式,使得临床医生有机会采取「同病异治」或「异病同治的理念」来治疗难治性肿瘤患者。例如,我们知道存在 BRAF V600E 的黑色素瘤患者可以采用 BRAF 抑制剂进行治疗,但是当结直肠癌或者其他癌症中出现这种突变时,该如何治疗呢?这时通过基因检测查找不同肿瘤发生的原因,才有可能匹配针对性的治疗方案,从而采取「异病同治」的策略来治疗肿瘤。同时,这也是突破难治性肿瘤治疗瓶颈的一个策略。因此,精准治疗有机会成为难治性肿瘤的治疗方向。


丁香园: 您能给我们讲一讲基于证据级别的难治性肿瘤精准治疗决策的「中国标准」体系吗?


王海涛教授:基于证据级别的难治性肿瘤精准治疗决策的「中国标准」体系是我在今年的首届难治性肿瘤临床精准治疗大会上提出的一套完整的体系。这个体系的提出是通过对 500 多例患者基因检测数据的分析,从而提炼出的针对难治性肿瘤的治疗决策体系。


针对基因检测结果的治疗推荐,最终能否应用于患者,关键要考虑这个推荐本身对患者的治疗具有多大的意义。在此基础上,我提出了一个加权模型,以区别基因突变对患者治疗的影响。 严格意义上说,检测的 panel 需要纳入有明确靶向药物的基因。然而,仅包含以上基因类型是远远不够的,肿瘤发生发展相关的癌基因以及抑癌基因也需要纳入 panel 中来,因为它们可能是药物作用的间接靶点。特定突变的克隆特征也是需要临床医生考虑的因素。如果它是一个体细胞突变的优势克隆,那么针对该突变的药物推荐级别也会相应提高。


实际上,靶向药物的推荐不只限定在特定基因的层面,而是聚焦于特定基因的特定位点。而我提出的加权模型体系,充分考虑了基因不同突变位点的致病性。例如,EGFR 不同位点的突变对于 EGFR-TKI 的疗效就不尽相同。并且特定基因位点是否能够影响蛋白的功能也是极其关键的。例如,临床上会遇到患者检测报告报出「意义未明」突变,但患者使用靶向药物治疗却能够很快见效的情况,此时我们考虑到,这些目前「意义未明」的突变,很有可能就是一些与疗效相关的关键位点,这些位点发生突变后,可以通过影响蛋白的功能,从而影响药物的疗效。实际操作过程中,可以通过直接靶向或者间接靶向作用将这部分位点作为重要的治疗靶点。


此外,特定突变位点和药物疗效之间对应关系的证据级别也是加权模型所考虑的一个重要因素。这个证据级别也就是大家所熟知的循证医学的证据级别,也就是从最高级别的 FDA 批准药物到最低级别的病例报道。然而,由于发展时间较短,在与精准医学相关的的证据中,很多突变靶点的研究还处于临床前研究阶段。另外一种证据级别称为「科学合理性」,是指当前临床试验、个案报道都没有相关研究,但是通过通路分析或者其他推理所发现的一种很科学的假说。对于常规治疗无效的难治性肿瘤,如果在临床试验的框架下,患者经济条件允许且有治疗意愿,即使是「科学合理性」证据级别的推荐,也是可以考虑的。这种情况下,其实是为患者提供了更多的治疗选择。当然,前期要和患者进行详细的沟通,告诉患者所选择的治疗方法客观有效率有多少,当前的证据级别到什么程度。总之,精准医学在难治性肿瘤领域的魅力是毋庸置疑的,越来越多的证据将会说明这一切,事实胜于雄辩。


丁香园: 作为肿瘤治疗领域的专家,您在多种复杂难治的肿瘤治疗领域卓有建树,能给我们讲一讲在泌尿系统肿瘤治疗的过程中,传统治疗手段如何与精准治疗进行有机结合吗?


王海涛教授:泌尿肿瘤的治疗是天津医科大学第二医院的一个优势领域,总体实力较强,是国家级的重点学科,因此,泌尿肿瘤的患者也比较多。目前,主要对常规治疗无效的难治性肿瘤采取精准治疗的措施。然而,越来越多的证据表明,精准治疗应该贯穿肿瘤治疗的始终,当然包括泌尿肿瘤在内。通过对患者疾病特征的早期认识,能够帮助临床医生制定更加全面的治疗措施。例如,研究表明,早期存在 BRCA1/2 突变的肿瘤可能在高危的局限性的前列腺癌后续治疗中发挥作用,虽然这些研究还需要更多临床试验的证实,但目前已经有一期临床试验证实了其可行性。由于这部分患者的分子特征很明确,因此可以在新辅助治疗阶段给予靶向治疗使肿瘤快速缩小,随后联合手术治疗,能达到一个很好的预期。此外,越来越多的试验证实精准靶向治疗在晚期患者的辅助治疗中发挥着重要作用。例如,前列腺癌的化疗或者激素治疗联合靶向治疗是有增敏作用的,可以对患者起到增效的效果。当然如何合理有效的组合应用,还需要大量的临床试验的证实,大量证据的积累。但是可以预言,将精准治疗贯穿于整个泌尿肿瘤全程管理的始终是非常有必要的。


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